Genomic characterization of antifungal resistance patterns in Candida auris clade I: A large-scale analysis of 647 global genomes

OBJECTIVE: Candidozyma auris has emerged as a global “urgent threat” characterized by multidrug resistance and high mortality. While six distinct lineages have been identified, Clade I (South Asian) is the primary driver of global nosocomial outbreaks and exhibits the most profound resistance profiles. This study aims to provide a high-resolution genomic charac-terization of Clade I, focusing on the consolidation of resistance mechanisms and virulence factors that support its global dominance.
METHODS: We performed a comprehensive genomic analysis focusing on a cohort of 647 Clade I isolates, selected from a total of 662 global C. auris genomes available in public repositories. Using a standardized bioinformatic pipeline, we conduct-ed core-genome single-nucleotide polymorphisms-based phylogenetic reconstruction, non-synonymous mutation profiling of key resistance genes (TAC1B, FKS1, ERG11/6/3), and functional mapping of virulence-related pathways (ALS4, secretable aspartyl proteases [SAP5], LIP1). The remaining isolates from Clades II to VI were utilized as comparative reference groups to identify clade-specific signatures.
RESULTS: Analysis of the Clade I cohort (n=647; 97.73% of the total dataset) revealed a significant consolidation of resis-tance markers. The Y132F and K143R substitutions in ERG11 were near-ubiquitous, often co-occurring with specific TAC1B variants (A640V, V742A). Notably, 24.32% of the Clade I isolates demonstrated a highly synchronized “genomic armor,” characterized by the simultaneous presence of TAC1B (A: YTDQ/A: GSVG), FKS1 (S: SL), and deletions in ERG6/ERG3. Viru-lence profiling showed high-frequency conservation of biofilm-associated (ALS4) and proteolytic (SAP5) genes, suggesting a synergistic evolution of resilience and pathogenicity.
CONCLUSION: This study delineates the genomic landscape of C. auris Clade I, highlighting how the consolidation of mul-tiple resistance and virulence markers contributes to its clinical success. The high frequency of multidrug-resistant genotypes within this lineage mandates a transition toward genome-led surveillance and personalized antifungal stewardship.

Keywords: Antifungal resistance, Candidozyma auris, Clade I, genomic consolidation, pathogen evolution, phylogenomics, virulence factors.

Candida auris klad I’deki antifungal direnç modellerinin genomik karakterizasyonu: Dünya çapında 647 genomun kapsadığı geniş ölçekli bir analiz

AMAÇ: Candidozyma auris, çoklu ilaç direnci ve yüksek ölüm oranı ile karakterize edilen küresel bir “acil tehdit” olarak ortaya çıkmıştır. Altı farklı soy tanımlanmış olmakla birlikte, Clade I (Güney Asya) küresel hastane kaynaklı salgınların başlıca nedeni olup en belirgin direnç profillerini sergilemektedir. Bu çalışma, Clade I’in küresel hakimiyetini destekleyen direnç mekanizmaları ve virülans faktörlerinin pekiştirilmesine odaklanarak, Clade I’in yüksek çözünürlüklü genomik karakterizasyonunu sağlamayı amaçlamaktadır. YÖNTEMLER: Kamuya açık veri havuzlarında bulunan toplam 662 küresel C. auris genomundan seçilen 647 Clade I izolatından oluşan bir kohort üzerinde kapsamlı bir genomik analiz gerçekleştirdik. Standartlaştırılmış bir biyoinformatik iş akışı kullanarak, çekirdek genom tek nükleotid polimorfizmlerine dayalı filogenetik rekonstrüksiyon, kilit direnç genlerinin (TAC1B, FKS1, ERG11/6/3) eşanlamlı olmayan mutasyon profillemesi ve virülansla ilişkili yolakların (ALS4, salgılanabilir aspartil proteazlar [SAP5], LIP1) fonksiyonel haritalandırmasını gerçekleştirdik. Klad II ila VI’dan kalan izolatlar, klada özgü imzaları belirlemek için karşılaştırmalı referans grupları olarak kullanıldı. SONUÇLAR: Klad I kohortunun (n=647; toplam veri setinin %97,73’ü) analizi, direnç belirteçlerinde önemli bir konsolidasyon olduğunu ortaya koydu. ERG11'deki Y132F ve K143R ikameleri neredeyse her yerde görüldü ve sıklıkla belirli TAC1B varyantlarıyla (A640V, V742A) birlikte ortaya çıktı. Özellikle, Clade I izolatlarının %24,32’si, TAC1B (A: YTDQ/A: GSVG), FKS1 (S: SL) genlerinin ve ERG6/ERG3’teki delesyonların eşzamanlı varlığıyla karakterize edilen, son derece senkronize bir “genomik zırh” sergilemiştir. Virülans profillemesi, biyofilmle ilişkili (ALS4) ve proteolitik (SAP5) genlerin yüksek sıklıkta korunmuş olduğunu göstermiş olup, bu da direnç ve patojenitenin sinerjik bir evrim geçirdiğini düşündürmektedir. SONUÇ: Bu çalışma, C. auris Clade I’in genomik yapısını ortaya koymakta ve çoklu direnç ile virülans belirteçlerinin bir araya gelmesinin, bu suşun klinik başarısına nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır. Bu soy içindeki çoklu ilaca dirençli genotiplerin yüksek sıklığı, genom odaklı sürveyansa ve kişiselleştirilmiş antifungal yönetimine geçişi zorunlu kılmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Mantar ilacına direnç, Candidozyma auris, Klad I, genomik konsolidasyon, patojen evrimi, filogenomik, virülans faktörleri.