Molecular and clinical findings in Osteogenesis Imperfecta: A cohort study from a single ter-tiary center

OBJECTIVE: Osteogenesis imperfecta (OI) is a clinically and genetically heterogeneous skeletal fragility disorder. Although COL1A1/COL1A2 variants account for most cases, non-COL1A genes and overlapping monogenic bone fragility conditions complicate diagnosis and genotype–phenotype interpretation in routine practice. We aimed to describe the clinical spectrum and mo-lecular findings of patients evaluated for suspected or confirmed OI at a tertiary referral center, and to assess phenotype patterns across genotype-informed groups.
METHODS: We conducted a single-center retrospective cohort study at Ankara City Hospital. Pediatric and adult patients evaluated for suspected/confirmed OI were included. Clinical, radio-logic, and treatment data were extracted from medical records. All patients underwent targeted next-generation sequencing panel testing, and variants were interpreted according to ACMG crite-ria. Findings were summarized descriptively and analyzed across COL1A1/COL1A2, non-COL1A OI-associated genes, and non-OI bone-related genes.
RESULTS: Forty-two individuals were included (age range at genetic evaluation: 0.1–47 years). The most common referral indication was recurrent long-bone fractures (81.0%), while 31.0% presented with or additional vertebral compression fractures and/or osteoporosis. Variants in OI-associated genes were identified in 30/42 patients (71.4%); 23/42 (54.7%) had molecularly con-firmatory pathogenic/likely pathogenic variants in established OI-associated genes. Among gene-tically confirmed OI cases, 17/23 (73.9%) involved COL1A1/COL1A2. In the non-COL1A subg-roup, biallelic pathogenic/likely pathogenic variants were found in CRTAP, P3H1, and FKBP10 (n=5), and one patient had a heterozygous WNT1 variant. Seven patients (16.7%) had negative panel results. At last follow-up, 83.3% were independently ambulatory.
CONCLUSION: In this tertiary-center cohort, integrating phenotype with molecular testing imp-roved diagnostic stratification in suspected OI and highlighted the predominance of COL1A-related disease. However, the continued clinical relevance of VUS and panel-negative results un-derscores the need for broader second-tier genetic testing and periodic reanalysis in cases where clinical suspicion persists. [NCI-2026-2-6]

Keywords: Bone fragility, COL1A1, COL1A2, next-generation sequencing, osteogenesis imperfecta

Osteogenesis Imperfecta'da moleküler ve klinik bulgular: Tek bir üçüncü basamak merkezden bir kohort çalışması

AMAÇ: Osteogenezis imperfekta (OI), klinik ve genetik açıdan heterojen kemik kırılganlığı ile karakterize bir kemik sağlığı bozukluğudur. Olguların çoğundan COL1A1/COL1A2 varyantları sorumlu olsa da, non-COL1A genler ve örtüşen monogenik kemik kırılganlığı durumları, rutin klinik uygulamada tanıyı ve genotip–fenotip yorumunu zorlaştırmaktadır. Bu çalışmada, üçüncü basamak bir sağlık merkezinde şüpheli veya doğrulanmış OI nedeniyle değerlendirilen hastaların klinik spektrumunu ve moleküler bulgularını tanımlamayı ve genotip temelli gruplar arasında fenotip örüntülerini değerlendirmeyi amaçladık.
YÖNTEM: Ankara Şehir Hastanesi’nde tek merkezli, retrospektif kohort çalışması yürütüldü. Şüp-heli/doğrulanmış OI nedeniyle değerlendirilen pediatrik ve erişkin hastalar dahil edildi. Klinik, radyolojik ve tedavi verileri tıbbi kayıtlardan çıkarıldı. Tüm hastalara hedefe yönelik yeni nesil dizileme (NGS) panel testi uygulandı ve varyantlar ACMG kriterlerine göre yorumlandı. Bulgular tanımlayıcı olarak özetlendi ve COL1A1/COL1A2, non-COL1A OI ile ilişkili genler ve OI dışı kemikle ilişkili genler arasında analiz edildi.
BULGULAR: Çalışmaya toplam 42 hasta dahil edildi. Genetik değerlendirme sırasındaki yaş 11.8±13.3 idi. En sık sevk endikasyonu tekrarlayan uzun kemik kırıklarıydı (%81,0); hastaların %31,0’unda ek olarak veya tek başına vertebral kompresyon kırıkları ve/veya osteoporoz mev-cuttu. OI ile ilişkili genlerde varyantlar 42 hastanın 30’unda (%71,4) saptandı; 42 hastanın 23’ünde (%54,7) OI ile ilişkili genlerde tanıyı moleküler olarak doğrulayan patojenik/olası pato-jenik varyantlar vardı. Genetik olarak doğrulanmış OI olgularının 23’ünün 17’sinde (%73,9) COL1A1/COL1A2 etkilenimi görüldü. Non-COL1A alt grubunda CRTAP, P3H1 ve FKBP10 gen-lerinde bialelik patojenik/olası patojenik varyantlar saptandı (n=5) ve bir hastada heterozigot WNT1 varyantı bulundu. Yedi hastada (%16,7) panel sonucu negatifti. Son takipte hastaların %83,3’ü bağımsız mobil durumdayd.
SONUÇ: Sonuç olarak, bu üçüncü basamak merkez kohortunda fenotipik bulguların moleküler testlerle birlikte değerlendirilmesi, şüpheli OI olgularında tanısal sınıflandırmayı güçlendirmiş ve COL1A ile ilişkili hastalığın baskınlığını ortaya koymuştur. Bununla birlikte, VUS ve panel-negatif sonuçların klinik önemi sürmektedir; bu bulgu, klinik şüphenin devam ettiği olgularda daha kapsamlı ikinci basamak genetik testlerin uygulanmasını ve düzenli aralıklarla yeniden ana-liz yapılmasını desteklemektedir.

Anahtar Kelimeler: COL1A1, COL1A2, Kemik kırılganlığı, osteogenezis imperfekta, yeni nesil dizileme